Az immunrendszer nem csupán a fertőzések elleni védekezésben játszik szerepet, hanem közvetlen hatással van az energiaszintünkre is. A krónikus fáradtság és kimerültség gyakran összefüggésbe hozható az immunrendszer működésével, különösen akkor, amikor autoimmun betegségekről van szó. Például a lupus, vagy szisztémás lupus erythematosus, egy olyan autoimmun betegség, amely fáradtságot és kimerültséget okoz a krónikus gyulladásos folyamatok révén, amelyek az egész testet érinthetik. A Sjögren-szindróma szintén autoimmun betegség, amely főként a szemeket és a szájat támadja meg, és száj- és szemszárazságot okozhat, miközben folyamatos fáradtságot és kimerültséget is eredményez. A sclerosis multiplex egy másik autoimmun betegség, amely az idegrendszert támadja, és fáradtságot, valamint a mindennapi tevékenységeket megnehezítő kimerültséget okozhat. A rheumatoid arthritis, amely az ízületeket támadja, krónikus fájdalommal és gyulladással jár, ami szintén fáradtságot okozhat. Hashimoto-thyreoiditis, vagyis az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás, a pajzsmirigy működését zavarja, ami fáradtsághoz és kimerültséghez vezethet a pajzsmirigy hormonok egyensúlyának felborulása miatt. Az immunrendszer túlzott vagy elégtelen működése mindezekben az esetekben hozzájárulhat az energiahiányhoz és a hosszú távú fáradtság érzetéhez.